Ambientada más de una década después de los acontecimientos de la primera película, 'Avatar: The Way of Water' empieza contando la historia de la familia Sully (Jake, Neytiri y sus hijos), los problemas que los persiguen, lo que tienen que hacer para mantenerse a salvo, las batallas que libran para seguir con vida y las tragedias que sufren.

En esta nueva historia, Selene tendrá que luchar tanto con el clan de los Lycans como contra los vampiros que la traicionaron. Con David y su padre Thomas como sus únicos aliados, deberá detener la eterna guerra entre lycans y vampiros, aunque esto signifique que tenga que hacer el último sacrifcio.

Año 2154. Jake Sully, un ex-marine condenado a vivir en una silla de ruedas, sigue siendo un auténtico guerrero. Por ello ha sido designado para ir a Pandora, donde algunas empresas están extrayendo un mineral extraño que podría resolver la crisis energética de la Tierra. Para contrarrestar la toxicidad de la atmósfera de Pandora, se ha creado el programa Avatar, gracias al cual los seres humanos mantienen sus conciencias unidas a un avatar: un cuerpo biológico controlado de forma remota que puede sobrevivir en el aire letal. Esos cuerpos han sido creados con ADN humano mezclado con ADN de los nativos de Pandora, los Na'vi. Convertido en avatar, Jake puede caminar otra vez. Su misión consiste en infiltrarse entre los Na'vi, que se han convertido en el mayor obstáculo para la extracción del mineral. Pero cuando Neytiri, una bella Na'vi, salva la vida de Jake, todo cambia: Jake, tras superar ciertas pruebas, es admitido en su clan.

La historia se desarrolla en Las Vegas y tiene como protagonistas a los miembros de una despedida de soltero que se convertirá en un auténtico matadero.